获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的一种严重威胁人类健康的传染病。HIV-1病毒基因组全长约9.8 kb，主要编码3种结构蛋白以及6种辅助蛋白。HIV-1感染触发先天免疫反应后，宿主细胞的模式识别受体会识别病毒的RNA和DNA，并诱导干扰素(IFNs)的产生。这些IFNs能诱导多种IFN诱导基因(ISG)的表达，其中包含多种具有抗病毒功能的基因、炎症相关的基因以及增强免疫反应的基因。然而至今仍有众多ISG的功能及分子机制尚不清楚。

平顶猴是目前证实唯一可感染HIV-1的旧大陆猴，国内分布的平顶猴物种为北平顶猴。 郑永唐研究员学科组在国际上首次发现平顶猴宿主限制因子TRIM5ɑ与CypA发生融合，TRIMCyp蛋白丧失了限制HIV-1复制的功能，从而阐明了平顶猴易感HIV-1的分子机制(Liao CH et al, 2007, AIDS; Kuang YQ et al, 2009, Retrovirology)。首次了建立HIV-1和猴免疫缺陷病毒(SIV)感染北平顶猴(Macaca leonina)艾滋病动物模型，发现HIV-1在北平顶猴体内呈现持续性低水平复制并开展了病毒-免疫学特征及免疫发病机制研究(Pang W et al, Sci Bull, 2017; Zhang MX et al, Immunology, 2017; Pang W et al, Front Immunol, 2018; Zhang MX et al, Zool Res, 2019；Zhang XL et al, J Virol, 2020；Lu Y et al, Viruses, 2022; He WQ et al, Microbes Infect, 2022；Lu Y et al, J Virol, 2023)。该课题组超过5年的纵向随访研究表明，感染HIV-1的北平顶猴类似于人类HIV-1感染精英控制者，病毒会持续存在，但发病进展缓慢。为了进一步阐明IFNs和ISG在HIV-1感染北平顶猴中的作用机制，该团队基于北平顶猴基因组和HIV-1感染转录组学研究，发现干扰素α诱导蛋白27 (IFI27)在HIV-1感染的北平顶猴中高表达，并首次验证了北平顶猴IFI27 (NPM-IFI27)能影响HIV-1病毒的复制(Pang W et al,Mol Biol Evol, 2023)。

在本研究中，郑永唐研究员学科组进一步对IFI27的抗HIV-1的活性及其分子机制进行了研究。发现HIV-1感染可诱导IFI27表达上调，且IFI27在HIV-1感染患者PBMCs中的表达也显著高于正常人。通过多种方式的IFI27过表达实验发现IFI27能显著降低HIV-1的Gag和p24水平，而敲低细胞中内源性IFI27能促进HIV-1病毒的感染。通过对不同种属IFI27的抗病毒活性进行探究，发现旧大陆猴和人科的IFI27均能较好地抑制HIV-1病毒复制，但新大陆猴的IFI27没有表现出类似的抗HIV-1活性，且IFI27抑制HIV-1病毒复制的能力显著强于其抗SIV的活性。该研究首次发现NPM-IFI27能特异性地降解HIV-1的p24和p55蛋白，从而抑制病毒复制。同时还发现NPM-IFI27肽段37-122对于HIV-1的抗病毒活性是不可或缺的并表现出了比NPM-IFI27更强的抗HIV-1活性。进一步机制研究发现NPM-IFI27是通过泛素-蛋白酶体途径来降解p24和p55蛋白，NPM-IFI27肽段37-115与p24-N的相互作用有关，而NPM-IFI27肽段76-122则与K48-Ub连接的p24泛素化有关。抑制E3泛素连接酶S期激酶相关蛋白2（Skp2）能显著缓解IFI27对p24和p55蛋白的降解。以上研究提示IFI27能通过与p24和p55互作，在Skp2的介导下通过泛素蛋白酶体途径来靶向降解p24和p55蛋白，从而抑制HIV-1病毒复制的机制（图1）。综上所述，该团队发现了NPM-IFI27具有良好的抗HIV-1活性，揭示了IFI27抑制HIV-1复制的分子机制。

图1. IFI27抑制HIV-1复制的分子作用机制

近日，相关研究结果以“IFI27 inhibits HIV-1 replication by degrading Gag protein through the ubiquitin-proteasome pathway”为题在线发表于国际著名学术期刊《Journal of Virology》(2024 Oct 30:e0135624. DOI: 10.1128/jvi.01356-24. )上。 博士研究生何文强、庞伟副研究员为论文共同第一作者，郑永唐研究员为论文通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。